麻将群主案例

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中藥生產工藝變更,暴風雨的前兆?

發布時間:2017-03-24 16:33:30  閱讀量:17346

作者:夏瓊  來源:醫藥觀察家

核心提示:征求意見稿成既定文件之時或是暴風雨來的前夜。

特邀嘉賓

煙臺榮昌制藥股份有限公司總經理 王荔強

摩貝(上海)生物科技有限公司高級經理 趙鎮

上海海虹實業(集團)巢湖今辰藥業有限公司副總經理 方國民

本報特約觀察家、力托管理顧問有限公司醫藥企業管理顧問 楊濤

監管部門的尷尬

醫藥觀察家:日前,《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》(以下簡稱“征求意見稿”)下發開始征求意見。征求意見稿中對于已上市中藥的工藝變更主要包括:生產工藝路線、方法、參數等變更。中藥生產工藝變更可能涉及藥材前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更。據您了解,征求意見稿發布的原因是什么?有什么意義?

楊濤:麻将群主案例中成藥多數是多種藥材配方,成分復雜,存在有效成分不清的情況。過去由于中成藥研發報批審核的漏洞,無論是工藝研究、臨床試驗,還是申報過程都出現了普遍的造假行為如報大生產工藝,而在實際生產中按照申報時的工藝根本做不出合格的產品,不是含量不足,就是浸膏量太大。所以,絕大部分中成藥企業就自行調整配方及工藝,然后編造生產記錄,有的企業僅僅是工藝過程改變調整,有的甚至連配方量都做了改變,這樣的中成藥無法保證其安全性和有效性。

麻将群主案例這種普遍現象導致了藥監部門的監管尷尬,不嚴格監管是失職,嚴格監管就會出現全國的中成藥廠大部分都有假藥劣藥的情況,社會影響又太壞。此時,藥監部門里外不是人。這次征求意見稿比2011年更加細致、具體和明確,就是想通過明確的指導意見讓企業自行按照這個方案進行變更,并與工藝核查政策配套,便于以后理直氣壯的監管與推脫責任。

麻将群主案例這樣做一定是有意義的,如給藥企明確的路徑與方法,避免藥企和審批部門糾結。但,實際意義很難說,這些已上市中成藥在剛上市時的工藝研究和臨床研究可信度都不高,你證明變更后不影響藥物的物質基礎,不影響安全,不影響療效有意義嗎?還有中成藥這么復雜的成分,你又如何去確認藥物的物質基礎沒有變化?指紋圖譜只是無奈之時的選擇而已。

方國民:麻将群主案例我個人理解是,國家整頓化學藥的思路和方法已經很明確,解決化學藥的辦法相對中藥來說,也簡單一點,且有國際慣例可尋,其實際效果相信在兩年后會顯現出來。作為監管者來說,關于化學藥政策上的事已經基本完成,剩下的工作主要是由企業來做,等企業上報資料后,他們核查審批就行了。由此來說,既然化學藥問題已解決在望,下一步,當然是要解決中藥的問題了。

而中藥的問題,長期以來,主要集中在質量標準和生產工藝上,相信監管部門對這一點早已心知肚明。之前是先告訴企業要進行工藝核查,這次是再告訴企業如何把不規范的工藝給規范了,也就是工藝變更,所以說,征求意見稿的發布是監管形勢使然,是水到渠成而已。

至于發布的意義,從短期來說,是進一步明確了企業如何變更中藥的生產工藝,如何保證中藥產品“安全、有效性、質量可控”,給企業指明了一條道路;從長期來看,“工藝核查+工藝變更”如果嚴格實施,將對中藥行業產生深遠的影響,中藥生產批文將急劇減少,其意義不亞于化學仿制藥一致性評價。

趙鎮:個人認為征求意見稿發布主要有兩方面原因,一方面是之前中藥出了較多臨床不良反應案例,有些事件還比較嚴重;另一方面是順應中國近幾年的醫藥政策規劃,一步步提高行業門檻,提高集中度和國內企業競爭力。

醫藥觀察家:據了解,此次征求意見稿是2011年《已上市中藥變更研究技術指導原則(一)》發布后,6年來首次更新,相較于近兩年愈演愈烈的藥品生產工藝核查,時隔6年后才更新,更新時間是不是有點太慢了?對此,您有什么看法?

趙鎮:麻将群主案例個人覺得也不是太慢。中藥相對比較復雜,西藥一般都是比較簡單明白,而中藥一是配方多,二是品種多,制定這樣的變更指導原則是比較費勁的。

方國民:2011年《已上市中藥變更研究技術指導原則(一)》實際并沒有真正實施到位,如果實施到位,相信這一次的征求意見稿發布的時間會更遲。雖說這一次發布的征求意見稿是對2011年《已上市中藥變更研究技術指導原則(一)》的補充和完善,但我認為,這一次的發布更像是“暴風雨”來臨前的天氣預報,是再一次告知,“補充和完善”倒是次要的了。

楊濤:慢與快是相對的,出臺的政策需要一個過程,是慎重的,循序漸進的。

五大維度把脈工藝

醫藥觀察家:相較于2011年版指導原則關注補充申請的項目,如變更藥品規格或包裝規格、變更生產工藝、藥品有效期或貯藏條件、藥品的包裝材料等。征求意見稿則更關注的是中藥生產工藝變所涉及藥材前處理、提取、分離純化等工藝的變更,歸納為三類,分別為“藥材前處理的變更分類”、“提取純化的變更分類”和“成型工藝變更分類”。在您看來,這透露出什么信號?

趙鎮:這反映了對藥材前處理、提純、分離純化的重視。目前市場上藥材來源較為混亂、基原不明確,疏于鑒定和檢驗,不僅影響有效性,還影響安全性。比如銀花事件,除了濫用硫磺熏蒸,相關企業還不按規定進行入廠檢驗、使用非藥用部位代替藥用部位投料。這就是前處理方面的問題了。

而提純和分離純化方面,提純工藝的變更會引起物質基礎的變化,品種安全性也會發生變化。除此之外,因提純變更而產生的雜質和溶劑殘留還是其不良反應的主要因素之一。

方國民:麻将群主案例從“安全、有效性、質量可控”原則來說,理論上,“藥材前處理、提取、分離純化”等環節對產品質量和療效的影響要遠遠大于“規格、有效期、貯藏條件、包裝材料”等。而在中藥的實際生產中,生產工藝不規范的問題恰恰遠多于其它問題,同時,解決工藝問題的難度更大、成本更高。因此,征求意見稿更關注工藝變更,實際上是抓住了“安全、有效性、質量可控”這一原則的關鍵環節。由此推測,監管部門這一次是要動真格的了。

楊濤:從征求意見稿中,可以明顯看到監管的重點與理念的變化,國家認為中藥制劑質量控制關鍵點為藥材前處理、提取純化和成型工藝;而質量源于設計和設備服務于藥品質量這些理念終于正式納入國家級文件之中。

醫藥觀察家:細究征求意見稿,其首次提出豁免條件。即如果通過其他科學研究獲得充分的證據,證明工藝變更對藥品的安全性、有效性及質量可控性不會產生負面影響,可以不必完全按征求意見稿中的指導原則的要求進行變更研究的豁免。對于此做法,您是如何看待的?

楊濤:這只是留了一個活口和表現一種開放的姿態而已,沒有實際可操作性,因為“通過其他科學研究”,什么科學研究會被CFDA認可,沒有定論,沒有依據,所以不可操作。

方國民:什么是“其他科學研究”?什么是“充分的證據”?有沒有明確的標準?如果不明確,企業在實施時是無法自行判斷的。個人建議,這一條可以參照化學仿制藥一致性評價中關于豁免臨床的思路,明確哪些具體情況可以豁免。

趙鎮:豁免權在很多認證里都有先例,目的是減少重復實驗,避免資源浪費。征求意見稿中的豁免也是有這樣的好處的。不過短時間內可能沒有太多企業能夠享受到,這個條款還是需要細化且具有可操作性的豁免條件才靠譜。

王荔強:我認為還是很有必要的。很多在食品保健品行業,廣泛應用的先進技術,比如高壓提取、膜濃縮,其物質基礎的安全性已經客觀給出了,從這個意義上來講,對比動則二期、三期臨床時間、金錢的高消耗,這無疑給企業開辟了一條綠色通道,對行業整體技術水平的提升,起到了積極的作用。

醫藥觀察家:另外,征求意見稿還首次提出藥企要按照“質量源于設計”的思路和理念開展生產工藝變更研究,對可能影響中藥質量的因素進行設計與控制。對此,您是如何理解“質量源于設計”的?除此之外,您認為這樣做的原因及意義又是什么?

王荔強:麻将群主案例該理念來源于美國,貫穿于藥品整個生命周期,對藥品的研發、生產、工程質量管理、上市退市等進行了系統規范化的管理。它主要是通過試驗設計,研究產品多重關鍵質量屬性,建立滿足產品性能且工藝穩定的設計空間,確立藥品質量體系。那么,按照此理念開展生產工藝變更研究將有助于減少變更注冊申請,減少不確定性和風險,能夠有效的提高注冊和藥品管理的靈活性。

楊濤:“質量源于設計”這個理念從過去單純依賴產品檢驗,到對生產過程的控制,再到產品的設計和研究階段的控制,簡單講,就是從源頭上強化注冊監管,確保藥品質量和安全。目前以專業技術人員的聰明才智是可以輕松將中成藥成品做的達到各項合格檢驗指標,但是它是否安全、有效就不見得了。

方國民:麻将群主案例“質量源于設計”,就好比一個人要想健康,就必須在出生時就少帶一點致病基因,這樣,他今后患病的可能性才會小一點;如果一個人在出生時就帶有很多致病基因,那么,即使他后天努力鍛煉并保持健康的生活習慣,他患病的風險仍然會比正常人大。

麻将群主案例很多中藥本身處方組成就很復雜,活性成分更復雜,這都造成了影響中藥質量因素眾多。在處方組成無法改變的情況下,按照“質量源于設計”的思路和理念開展生產工藝變更研究,對可能影響中藥質量的因素進行設計與控制,就類似于天生易患病的人在日常生活中積極鍛煉、保持健康的生活習慣一樣,是對先天缺陷的一種彌補、一種改善。

醫藥觀察家在此征求意見稿中,還首次提及了生產設備是為藥品質量服務的理念。其實,無論是首提“質量源于設計”的理念還是生產設備是為藥品質量服務的理念,都是在優化中藥生產工藝,提高中藥質量,除此之外,在您看來,還可以通過哪些方面來優化中藥生產工藝?

王荔強:質量源于設計是一種理念也是一種系統的研究方法,產品研發以預先設定的目標為起始,根據合理的科學方法和質量風險管理,強調對產品和生產過程的認識,強調能預先識別影響產品關鍵質量性能的工藝參數。生產設備為藥品質量服務的理念,是要求設備的變更首先要以產品質量的適應性為前提,避免不適應的設備。設備是作為工藝優化,變更的載體,運用全面質量管理的方法,廣泛采集產品生產過程中的數據,運用醫藥統計分析工具,充分深入了解掌握產品質量特性與工藝參數的相關性,也是可以有效進行產品工藝優化的。

楊濤:中成藥與傳統中醫藥理論是相駁的。中醫藥的發展有兩個派別,一個是“古為上”即越接近老祖宗的就是最好的,老祖宗的水平就是天花板,不論是中醫還是中藥的制備工藝都是如此,然而科學都進步了幾千年,現在人的認知與古時候的認知是天壤之別。另一個是“現代化”創新性地發展中醫藥,但是這又搞成了四不像,中不中,西不西,這就是尷尬。

麻将群主案例所以,我認為中成藥光靠通過優化生產工藝是不能夠取得發展的,必須與中醫藥理論體系的發展為基礎。除此之外,要提高中成藥的質量與療效,國家必須花大力氣從基礎開始研究藥材,藥材的成分及不同成分在一起的相互作用等。

醫藥觀察家:值得關注的是,無論是此次征求意見稿還是2011年版指導原則,都沒有含括中藥注射劑的變更研究指導原則。此次征求意見稿中則顯示“由于中藥注射劑的特殊性,已上市中藥注射劑的變更研究指導原則另行制定。”在您看來,中藥注射劑的變更研究指導原則要另行制定的原因是什么?

方國民:中藥注射劑突破了中藥傳統的給藥方式,與其他中藥劑型相比,具有療效確切、作用迅速的特點,在搶救神志昏迷、不能口服的重癥病人和急救等方面,發揮著獨特作用。但是,中藥注射劑自“出生”以來就爭議不斷,爭議的焦點是安全性。

麻将群主案例從臨床使用來看,如果使用不當,確實有一定的危險性,其不良反應的報道及嚴重程度也確實高于口服制劑和外用制劑。另外,中藥注射劑的生產過程也比較復雜,對生產工藝和設備的要求都比較高,不同于一般的口服制劑和外用制劑。因此,監管部門在中藥注射劑的變更研究上持更加謹慎的態度,另行制定指導原則,是可以理解的。

王荔強:麻将群主案例無論是西藥還是中藥,作為注射劑,安全性是備受重視的。我想基于口服、外用制劑等不同給藥途徑的風險級別,我們應該充分考慮到提取、分離、純化、制劑等工藝變更對藥物基礎的影響,所以,對于中藥注射劑要建立單獨的指導原則是無可厚非的。

趙鎮:注射劑比較特殊,從用藥途徑上來說,靜脈注射起效比較快,但不良反應案例也最多,這跟用藥部位等都有關系,另行制定也很正常。

楊濤:麻将群主案例沒想好就不碰,這是原則,中藥注射劑本來爭議就很大,目前沒有好的新的辦法就不改,改了還容易出錯,等待準備工作完成再出臺也不晚。

質的改變會發生?

醫藥觀察家:其實,一直以來,我國中藥生產工藝的變更一直沒有很明確的指導方向,此次征求意見稿的下發,給“摸著石頭過河”更改工藝的藥企一個方向,這無疑是一大利好,但有業內人稱:對于很多企業,即便有了“指導原則”,或許仍是“死路一條”。那么,您是否贊同此觀點,為什么?除此之外,在這種情況下,您對藥企又有什么好的建議?

趙鎮:贊同。如果全用西藥的監管邏輯、分析方式,中藥沒法做的。中藥里一味藥就有很多種成分,這些指導原則如果純走西藥的路子,是很難讓企業跟進推行的。另外一個是關于資金的問題。中藥企業本身利潤就一般,產品也多,如若按照這個原則,在成本、時間上都很難跟上。如果政府部門對這個政策的后續監管力度較大,很多中藥企業是做不下去的,但這也應該是政府的目的之一吧。

王荔強:這個觀點,我不是很贊同。任何一樣東西都不是完美的,更何況是“摸著石頭過河”。征求意見稿的頒布,目的就是引導行業嚴格秩序,給企業一個工藝改進和技術提升的突破口,使生產和監管有法可依,有章可循。

建議:作為企業,強化產品質量設計,增加設計空間,完善工藝變更前后的數據鏈條,是可以降低風險,提升質量,延長產品生命周期,變不利為有利的。但不可否認的是,像地方備案辦法的跟進,各層級權限的明確劃分,體外溶出,二、三期臨床研究的適應性等問題還是非常有必要再進行深入探討的。

方國民:凡事都有兩面性,利好利空是對不同的企業而言的,正如化學仿制藥一致性評價一樣,對有的企業是“死路一條”,對有的企業則是“彎道超車”的好時機。對于大部分中藥企業來說,可能必須要做“減法”,聚焦自身優勢品種,集中資源和力量,把有限的資金、成熟的技術用到少數幾個品種上,確保企業在這一輪的整頓中不被淘汰,畢竟,在江湖一片血雨腥風中,還能活著,是最重要的。

楊濤:對于藥企來說,老老實實做人,認認真真做藥這是唯一出路。制藥企業一定要對自己現有產品工藝進行細致的排查梳理,發現問題及時著手研究申報,路本遠起步就近,不能有畏難情緒,更不能有僥幸心理。

醫藥觀察家:事實上,我國目前業內大部分藥企都存在工藝變更問題,比如“偷工減料”等。那么,未來,在這種原則指導下,藥企的中藥生產工藝現狀會有所改觀嗎?為什么?

王荔強:我國目前業內大部分藥企都存在工藝變更的問題,但不是偷工減料。社會在發展、時代在進步,過去我們只有常壓煮沸提取器的時候,水分的散失量很大,加水量自然就很多。之后,到熱回流提取器時,水蒸氣被冷凝器冷凝成水滴,再流回煎煮器內參與藥物有效成分的提取。這個時候既節約水又不污染環境。就像煮湯,是開著蓋子煮還是蓋著蓋子煮的道理一樣,不能因此說企業在偷工減料。

很多時候,隨著環境、藥材、設備的變化,生產工藝是需要適當的進行調整的,未來中藥生產工藝肯定會不斷的改進,不斷的發展。中藥變更指導原則,正是給了企業這樣一個指導方向,引導企業圍繞產品質量在設計的可預測的風險范圍內進行先進技術工藝的變更,來確保產品的安全性和有效性。

方國民:麻将群主案例確實,目前很多中藥生產企業都存在生產工藝變更問題,這種變更,往往不是企業的主觀故意,而是不得已而為之。因為有些中藥品種的質量標準本身就有問題,如果完全按照質量標準規定的工藝生產,是無法生產出合格的產品的。因此,企業只好在生產過程中對標準規定的工藝進行變更。絕大部分企業的這種變更,是不帶有惡意的,是以保證產品質量為目的的。如果本次征求意見稿能在吸收行業內各方面的意見后正式公布實施,在“四個最嚴”的監管形勢下,結合“工藝核查”,中藥生產工藝現狀肯定會發生質的改變。

楊濤:中成藥企業的生產工藝現狀一定會隨著工藝核查、飛行檢查等措施下逐漸好轉,但是想在短時間內達到理想狀態還是不要奢望,這是由于中成藥的自身特殊性導致的。

趙鎮:不好預測。預計最開始的表面工作,藥企還是要做的,如果后續監管力度不大,估計藥企還是跟以前一樣隨意變更,畢竟能活下來最重要。

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